Testo integrale endometriosi alternativa …

Testo integrale endometriosi alternativa ...

autori Muñoz-Hernando L, Muñoz-Gonzalez JL, Marqueta-Marques L, Alvarez-Conejo C, Tejerizo-García A, Lopez-Gonzalez G, Villegas-Muñoz E, Martin-Jimenez A, Jiménez López-JS

Controllato per plagio

Peer commenti del revisore 3

Leticia Muñoz-Hernando, 1 Jose L Muñoz-Gonzalez, 1 Laura Marqueta-Marques, 1 Carmen Alvarez-Conejo, 1 ÁÁlvaro Tejerizo-GarcíA, 1 Gregorio Lopez-Gonzalez, 1 Emilia Villegas-Muñoz, 2 Angel Martin-Jimenez, 3 Jesús S Jiménez-López 1

1 endometriosi Unità, Servizio di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spagna; 2 endometriosi Unità, Servizio di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale Carlos Haya, Malaga, Spagna; 3 L’endometriosi Unità, Servizio di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale Son Llatzer, Palma de Mallorca, Spagna

parole chiave: opzioni farmacologiche di trattamento, gli inibitori dell’aromatasi, antagonisti del GnRH, progesterone modulatori selettivi del recettore, anti-TNFα, il tessuto endometriale, fattori antiangiogenici, trattamenti ormonali

Lo scopo principale della gestione dell’endometriosi sta alleviando il dolore associato alla malattia. Ciò può essere ottenuto chirurgico o medico, sebbene nella maggior parte delle donne è necessaria una combinazione di entrambi. cure mediche 2 a lungo termine è necessario nella maggior parte delle donne; purtroppo nella maggior parte delle donne, i sintomi di dolore si ripetono tra 6 mesi e 12 mesi una volta che il trattamento viene interrotto.

trattamenti medici attuali si basano su due meccanismi d’azione: anti-infiammatori e ormonale. 3 farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) sono usati comunemente nelle donne con dismenorrea, anche se non ci sono prove sufficienti per ammettere che sono efficaci nel trattamento del dolore correlato endometriosi, e non vi è mancanza di prove per raccomandare un FANS tra gli altri . 4

Tutti i farmaci di provata efficacia nel trattamento del dolore associato a endometriosi sono farmaci ormonali e hanno un’azione contraccettiva. L’endometriosi colpisce soprattutto le donne in età riproduttiva; quindi, questi trattamenti possono essere scomodo nel caso del desiderio gestazionale. Vi è una necessità di nuovi farmaci, efficace nel trattamento del dolore, con un profilo di effetti collaterali accettabili, adatto per uso a lungo termine, senza alcun effetto contraccettivo, e sicuro da utilizzare nella gravidanza precoce.

In questo articolo, presentiamo una revisione delle attuali prove nell’efficacia di nuovi farmaci utilizzati per il trattamento dell’endometriosi, come gli inibitori dell’aromatasi, antagonisti GnRH, e modulatori del recettore del progesterone selettivi (SPRMs), nonché altri nuovi composti che sono sotto studiare e ancora non in uso clinico. Un breve riassunto degli studi discussi è riportati nella tabella 1.

Tabella 1 Gli studi discussi in questa pubblicazione
Abbreviazioni: RCT, studio clinico randomizzato; BMD, la densità minerale ossea; GnRH, l’ormone gonadotropina rilasciando; SPRMs, modulatori selettivi del recettore del progesterone; TNF, fattore di necrosi tumorale.

Materiali e metodi

Gli autori hanno condotto una ricerca bibliografica per articoli originali in inglese, relative a nuovi trattamenti medici di endometriosi negli esseri umani, tra cui articoli pubblicati in PubMed, Medline e Cochrane Library. I criteri di selezione inclusi trial clinici randomizzati (RCT), studi osservazionali, open-label trial randomizzati e casi clinici relativi a trattamenti medici per l’endometriosi. La Cochrane Library è stato cercato per le recensioni.

Parole inclusi “endometriosi”, abbinato a “cure mediche”, “nuovo trattamento”, “antagonisti del GnRH”, “Gli inibitori dell’aromatasi”, “modulatori selettivi del recettore del progesterone”, “anti-TNF”, e “fattori antiangiogenici”.

Il meccanismo d’azione principale di antagonisti del GnRH è occupazione dei recettori competitivo dei recettori del GnRH; ma, a differenza di agonisti, non stimolano il rilascio di gonadotropina. Pertanto, si ottiene una soppressione immediata e reversibile della secrezione delle gonadotropine. 13 Per questi motivi, assumendo un antagonista GnRH presumibilmente dovrebbero essere efficaci quanto con un agonista GnRH nella gestione dell’endometriosi. 13 L’uso di antagonisti del GnRH iniettabili (cetrorelix, Ganirelix) è attualmente approvato nel contesto delle tecniche di fecondazione assistita. 13

Elagolix è un antagonista orale breve durata d’azione GnRH che, a differenza di analoghi del GnRH iniettabili, produce una soppressione dose-dipendente della pituitaria e ormoni ovarici nelle donne. Cioè, elagolix produce soppressione ovarica parziale a dosi più basse e completa soppressione a dosi più alte. 14

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, studio di Fase II, 14 trattamento elagolix significativamente migliorato dismenorrea e dispareunia durante le prime 12 settimane di trattamento. Elagolix ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile in questo studio. eventi avversi correlati al trattamento sono stati generalmente lievi a moderata e sono stati coerenti con il meccanismo di azione del farmaco. I più comuni (in gruppi di trattamento elagolix rispetto al placebo) sono stati mal di testa, nausea e ansia. Nel complesso, il numero medio di vampate di calore al giorno era leggermente più grande nei gruppi di trattamento elagolix. Sono stati osservati minima densità minerale ossea (BMD) cambia con il trattamento elagolix sopra le 24 settimane di trattamento, ma questa riduzione è stata inferiore a quella dei cambiamenti osservati dopo 3 mesi di trattamento con l’agonista del GnRH leuprolide acetato. 14

Elagolix è un potenziale nuova strategia per raggiungere la soppressione degli estrogeni parziale nelle donne con dolore endometriosi legati, con un profilo di sicurezza accettabile. Tuttavia, ulteriori studi, più robusti sono garantiti, e al momento non vi è alcuna forte evidenza sull’efficacia degli antagonisti GnRH per il dolore associato all’endometriosi. 5

Aromatasi è un enzima chiave nella sintesi di estrogeni a partire dagli androgeni, essere coinvolti nella conversione di androstenedione e testosterone rispettivamente estrone ed estradiolo,. 15

Solo tre RCT sono riportati in letteratura 18 -20 utilizzando inibitori dell’aromatasi nel trattamento dell’endometriosi. Il primo di questi studi ha valutato l’efficacia di utilizzando una combinazione di anastrozolo e Goserelin per 6 mesi o da solo per 6 mesi goserelin dopo chirurgia conservativa per endometriosi severa. 18 Il trattamento con anastrozolo e Goserelin per 6 mesi dopo l’intervento per endometriosi severa dimostrato più lunghi intervalli liberi dal dolore e più bassi tassi di recidiva dei sintomi rispetto al trattamento con il solo Goserelin.

Il terzo RCT pubblicato ha confrontato l’impatto di letrozolo, danazolo, e un placebo sui punteggi del dolore dopo la gestione laparoscopico dell’endometriosi. 20 medi punteggi del dolore è diminuito in tutti i gruppi, ma sono tornati ai livelli iniziali più velocemente nel gruppo placebo rispetto al gruppo di trattamento. Nessuna analisi BMD o recidiva è stata effettuata dopo il periodo di trattamento di 6 mesi.

Uno studio randomizzato in aperto utilizzato letrozolo più noretindrone acetato per 6 mesi prima di una seconda laparoscopia sguardo, con una conseguente riduzione della endometriosi macroscopicamente visibili e un sollievo del dolore. 21

Tre prospettico, in aperto, studi non randomizzati ha utilizzato una combinazione di letrozolo e acetato di noretindrone giorno per 6 mesi per il trattamento di pazienti in premenopausa con dolore endometriosi-correlati, che erano non risponde ai trattamenti precedenti, come la chirurgia e / o terapia agonista del GnRH o ha mostrato recidiva di malattia. 22 -24 Il trattamento di combinazione era più efficace nel ridurre il dolore, ma i sintomi recurred 3 mesi dopo aver terminato il trattamento. Letrozolo ha causato effetti collaterali più gravi.

Due in aperto, gli studi non randomizzati hanno valutato l’efficacia degli inibitori dell’aromatasi combinati con i contraccettivi orali in pazienti in premenopausa con endometriosi e dolore pelvico non risponde a molteplici trattamenti medici e chirurgici. 25, 26 Questi trattamenti hanno indotto un sollievo del dolore, ma la combinazione di letrozolo più desogestrel indotti cisti ovariche. 26

In sintesi, gli effetti indesiderati più comunemente associati al trattamento con inibitori dell’aromatasi sono mal di testa, vampate di calore, cambiamenti di umore, dolori muscolari, e emorragia da rottura. livelli di estradiolo sono stati soppressi in modo significativo con il trattamento. significativa perdita di densità minerale ossea è stata osservata nel trattamento con anastrozolo più Goserelin, 18 ma nessuna donna è caduto nella categoria di osteopenia o osteoporosi. Negli altri studi, è stato riportato alcun cambiamento significativo della BMD.

Gli studi pubblicati non mostrano testimonia l’efficacia degli inibitori dell’aromatasi per il trattamento del dolore causato da endometriosi. Le principali limitazioni al loro uso sono recidive dopo la fine del trattamento, gravi effetti collaterali, e il costo. 28 La Società europea di riproduzione umana ed embriologia (ESHRE) nella loro ultima linea guida 5 raccomanda l’uso di inibitori dell’aromatasi associati ad un altro trattamento ormonale (contraccettivi orali, progestinici, o analoghi del GnRH) solo nelle donne in cui tutti i trattamenti chirurgici e medici hanno fallito.

Modulatori selettivi del recettore del progesterone

SPRMs sono definiti come una nuova classe di ligandi del recettore del progesterone, che presentano sia agonistica progesterone e attività antagoniste. 29 In assenza di progesterone, i SPRMs comportano come progestinici deboli. In presenza di progesterone, possono anche mostrare deboli proprietà antiprogestagenic in alcuni tessuti, soprattutto nell’endometrio. Questa struttura giustifica il loro uso nel trattamento dei miomi ed endometriosi. Solo due farmaci sono attualmente approvati per l’uso ginecologico. Mifepristone è approvato per l’interruzione della gravidanza, la dilatazione del collo dell’utero, interruzione medica della gravidanza durante il secondo trimestre, e morte fetale in utero. 30, 31 Ulipristal acetato è stato approvato in Europa e negli Stati Uniti come un contraccettivo di emergenza, e di recente la Commissione europea ha inoltre approvato ulipristal acetato per il trattamento pre-operatorio dei fibromi uterini. 32, 33

Solo due piccoli studi clinici aperti sono stati pubblicati utilizzando mifepristone per il trattamento dell’endometriosi. Mifepristone 50 mg dose giornaliera ha dimostrato di migliorare il dolore e causare la regressione delle protesi endometriosi, 34 ma ad una dose inferiore è in grado di controllare la crescita di lesioni endometriosi. 35

Uno studio clinico randomizzato controllato con placebo utilizzando asoprisnil nel trattamento del dolore associato all’endometriosi è stato riportato in una forma astratta. 36 soggetti con una diagnosi laparoscopica di endometriosi, esibendo dolore moderato o grave al basale sono stati trattati con asoprisnil (5 mg, 10 mg e 25 mg) o placebo per 12 settimane. Tutte e tre le dosi asoprisnil ridotto in modo significativo i media combinata nonmenstrual punteggi del dolore pelvico / dismenorrea al giorno rispetto al placebo, e aveva una sicurezza favorevole profilo di tollerabilità e durante il periodo di trattamento di 3 mesi. Non c’erano laboratori o segni clinici di deprivazione estrogenica.

Effetti indesiderati comuni di SPRMs sono mal di testa, dolore addominale, e la tenerezza. Essi inducono cambiamenti dell’endometrio noto come recettore del progesterone modifiche dell’endometrio modulatore-associato (PAECs). I livelli di estrogeni sono mantenuti, e BMD non è interessato.

Più il numero di RCT deve essere sviluppato per valutare il potenziale beneficio di SPRMs nella gestione del dolore associato a endometriosi, e la sicurezza a lungo termine e le modifiche dell’endometrio associati deve essere chiarita. SPRMs sembrano essere un trattamento medico promettente (s) in endometriosi.

Anti-tumor necrosis factor

Un piccolo RCT è stato pubblicato con infliximab, un anticorpo anti-TNF-monoclonale. 40 Ventuno pazienti con dolore severo e un nodulo retto-vaginale sono stati randomizzati a ricevere infliximab o placebo prima di un intervento chirurgico, ma non sono state riscontrate differenze nei punteggi del dolore tra i due gruppi. Tre eventi avversi sono stati riportati nel gruppo infliximab: un caso di tonsillite acuta, un caso di reazione all’infusione lievi, e un caso di leucemia acuta.

Non ci sono prove sufficienti per raccomandare l’uso di farmaci anti-TNF per il trattamento del dolore associato a endometriosi.

Più il numero di ciechi studi randomizzati controllati dovrebbe essere sviluppata al fine di definire il ruolo di infliximab nel trattamento del dolore associato a endometriosi, prima o dopo l’intervento chirurgico, e confrontarlo con altri trattamenti medici e di altri farmaci anti-TNF. 41

L’endometriosi è classificata come una malattia angiogenica. La teoria mestruazione retrograda 42 spiega patogenesi dell’endometriosi a causa di mestruazione retrograda di tessuto endometriale, ricco di fattori di crescita angiogenici, che impianta nel peritoneo. L’endometrio da pazienti con endometriosi rivela un’attività angiogenica superiore al endometrio da donne sane, lo stesso si trova nelle lesioni endometriosiche e fluido peritoneale da donne con endometriosi. 43 -45 Diversi studi si concentrano sui composti antiangiogenici come una terapia promettente per l’endometriosi. 46

Gli inibitori del fattore di crescita

Un altro fattore antiangiogenica, 2-methoxyestradiol, testato in studi per il cancro, sopprime la crescita lesione con tossicità minima. 52, 53 problemi farmacocinetiche dovute alla sua vasta metabolismo di primo passaggio devono essere risolte prima che vengano condotti nuovi studi clinici.

Il futuro nella terapia antiangiogenica per l’endometriosi sembra essere fattori che blocco percorsi diversi nella cascata angiogenica.

inibitori dell’angiogenesi endogeni

Le statine, farmaci ipolipemizzanti, hanno mostrato attività antiangiogenica in dosi elevate. 57 Studi con atorvastatina hanno dimostrato attività antiangiogenica nelle lesioni endometriosiche, senza effetti collaterali sulla funzione riproduttiva. 58, 59 Ulteriori studi sono necessari per determinare quale statina è il più adatto per il trattamento dell’endometriosi antiangiogenica e realizzare attività antiangiogenica a dosi non tossiche.

Cicloossigenasi 2 inibitori

Gli studi su animali hanno dimostrato che il trattamento con inibitori COX-2 impedisce l’impianto di endometrio ai siti ectopici e induce la regressione delle lesioni endometriosiche stabiliti. 62, 63 A randomizzato in doppio cieco controllato con placebo è stato condotto in 28 donne con 25 mg di rofecoxib al giorno per 6 mesi. 64 I risultati hanno mostrato un più efficace controllo del dolore nel gruppo rofecoxib rispetto al gruppo placebo, senza effetti collaterali significativi.

I risultati di studi in vitro e questo studio clinico presentati gli inibitori COX-2 come opzione ideale per il trattamento del dolore associato ad endometriosi. Tuttavia, rofecoxib e valdecoxib sono stati rimossi dal mercato a causa di gravi effetti cardiovascolari a lungo termine degli utenti. 65

Attualmente, non sono prove sufficienti per raccomandare l’uso di inibitori COX-2 per il sollievo del dolore nelle donne con endometriosi, in quanto non è in studi clinici e per il trattamento a breve termine di forme gravi della malattia.

Alcuni studi clinici sono stati pubblicati a confronto l’uso di pentossifillina con placebo dopo chirurgia conservativa, 70 -73, ma non vi era alcuna evidenza di un aumento di gravidanza clinica o miglioramento dei punteggi del dolore. Gli eventi avversi non sono stati segnalati. Una recente revisione Cochrane ha concluso che non ci sono prove per sostenere con pentossifillina come trattamento per subfertility nelle donne con endometriosi in questo momento. 74

Tra i nuovi farmaci ormonali, gli unici approvati per l’uso nel trattamento del dolore associato a endometriosi sono inibitori dell’aromatasi. Essi sembrano essere efficaci nel trattamento del dolore, e il loro uso è raccomandato per il trattamento ormonale in donne che non rispondono ad altri trattamenti.

Più il numero di studi randomizzati dovrebbe essere sviluppata al fine di confermare SPRMs ‘efficacia e la sicurezza a lungo termine.

Vi è la necessità di trovare trattamenti efficaci che non bloccano la funzione ovarica. Nuovi farmaci ormonali sono ancora in fase sperimentale. A questo scopo, fattori antiangiogenici potrebbero essere componenti importanti della terapia endometriosi in futuro. Prossimi ricerche e studi clinici controllati dovrebbero concentrarsi su questi farmaci, al fine di stabilire se sono veramente efficace nell’alleviare il dolore senza alterare la fertilità.

Gli autori riportano alcun conflitto di interessi in questa opera.

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