Erivedge 150 mg capsule rigide …

Erivedge 150 mg capsule rigide ...

Tutti i report si basa su ADR di tutti i gradi utilizzando National Cancer Institute – Common Criteria per la Terminologia Eventi avversi V 3.0 eccetto dove diversamente indicato.

* Dei 138 pazienti con avanzata BCC, 10 erano WCBP. Tra queste donne, amenorrea è stata osservata in 3 pazienti (30%).

MedDRA = Dizionario medico per le attività di regolamentazione.

** Include termini preferiti: test di funzionalità epatica, bilirubina nel sangue, aumento della gamma-glutamil transferasi aumentato, aspartato aminotransferasi aumentata, aumento della fosfatasi alcalina, fegato aumento degli enzimi epatici.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse (vedi dettagli sotto).

Tel: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Yellow Card Scheme

5. Proprietà farmacologiche

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX43.

Meccanismo di azione

Vismodegib è un inibitore piccola molecola disponibile per via orale del percorso Hedgehog. Hedgehog via di segnalazione attraverso la proteina transmembrana Smoothened (SMO) porta alla attivazione e localizzazione nucleare di glioma-Associated Oncogene (GLI) fattori di trascrizione e induzione di Hedgehog geni bersaglio. Molti di questi geni sono coinvolti nella proliferazione, la sopravvivenza e la differenziazione. Vismodegib si lega ed inibisce la proteina SMO bloccando così il segnale Hedgehog trasduzione.

Efficacia e sicurezza clinica

L’età media della popolazione valutabile efficacia era di 62 anni (46% erano almeno 65 anni), il 61% maschi e il 100% bianco. Per la coorte MBCC, il 97% dei pazienti ha avuto una precedente terapia comprendente un intervento chirurgico (97%), la radioterapia (58%), e le terapie sistemiche (30%). Per la coorte laBCC (n = 63), il 94% dei pazienti ha avuto precedenti terapie tra cui la chirurgia (89%), la radioterapia (27%), e le terapie sistemiche / attualità (11%). La durata mediana del trattamento è stata di 12,9 mesi (range da 0,7 a 47,8 mesi).

Tabella 2 SHH4476g Erivedge di efficacia Risultati (IRF 21 mesi e investigatore valutati 39 mesi di follow-up dopo l’ultimo paziente arruolato): i pazienti di efficacia-valutabile *,

NE = non stimabile

* Popolazione di pazienti efficacia-valutabile è definita come tutti i pazienti arruolati hanno ricevuto qualsiasi quantità di Erivedge e per i quali l’interpretazione del patologo indipendente del tessuto d’archivio o la biopsia basale era coerente con la BCC.

Dati non valutabili / mancanti incluse 1 MBCC e 4 pazienti laBCC.

** 54% dei pazienti laBCC non aveva alcuna evidenza istopatologica di BCC a 24 settimane.

Figura 1 SHH4476g metastatico BCC coorte

Figura 2 SHH4476g localmente avanzato BCC coorte

Nota: La dimensione del tumore è basato sulla somma delle più lunghe dimensioni delle lesioni target. PD = malattia progressiva, SD = malattia stabile, R = risposta, * = completa risoluzione di ulcerazione (s). valutazione della risposta era basata su un endpoint composito definito come sopra. Quattro pazienti non hanno avuto le misure della lesione e non sono stati inclusi nella trama.

È ora di massima riduzione del tumore

Tra i pazienti che hanno raggiunto la riduzione del tumore, il tempo mediano alla massima riduzione del tumore si è verificata in 5,6 e 5,5 mesi per laBCC e MBCC pazienti, rispettivamente, sulla base della valutazione IRF. Secondo la valutazione dello sperimentatore, il tempo mediano alla massima riduzione del tumore si è verificato in 6.7 e 5.5 mesi, rispettivamente per i pazienti laBCC e MBCC.

In uno studio approfondito QTc in 60 soggetti sani, non vi è stato alcun effetto di dosi terapeutiche di Erivedge sul QTc.

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Erivedge in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con carcinoma a cellule basali (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Questo medicinale è stato autorizzato con procedura cosiddetto regime ‘approvazione condizionata’. Ciò significa che ulteriori prove su questo medicinale è atteso. L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà le nuove informazioni su questo medicinale, almeno ogni anno e questo RCP verrà aggiornato, se necessario.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Il volume di distribuzione per vismodegib è bassa, che vanno 16,4-26,6 L. In vitro legame di vismodegib alle proteine ​​plasmatiche umane è alto (97%) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Vismodegib si lega sia all’albumina sierica e alfa-1-glicoproteina acida umana (AAG). In vitro legame AAG è saturabile a concentrazioni clinicamente rilevanti. ex vivo legame alle proteine ​​plasmatiche in pazienti umani è gt; 99%. Le concentrazioni vismodegib sono fortemente correlati con i livelli di AAG, mostrando le fluttuazioni parallele di AAG e vismodegib totale nel corso del tempo e dei livelli costantemente bassi vismodegib non legati.

Dopo continuo dosaggio una volta al giorno, la farmacocinetica di vismodegib sembra essere non lineare a causa di assorbimento saturabile e il legame alle proteine ​​saturabile. Dopo una singola dose orale, vismodegib ha una emivita terminale di ca. 12 giorni.

L’emivita apparente di vismodegib allo steady-state è stimato in 4 giorni con un dosaggio giornaliero continuo. Al dosaggio giornaliero continuo, vi è un accumulo di 3 volte delle concentrazioni plasmatiche totali vismodegib.

Vismodegib inibisce UGT2B7 in vitro e non si può escludere che l’inibizione può avvenire in vivo nell’intestino.

Ci sono dati limitati nelle persone anziane. Negli studi clinici con ABCC, circa il 40% dei pazienti era di età geriatrica (65 anni). Farmacocinetica di popolazione analisi suggeriscono che l’età non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla concentrazione allo stato stazionario di vismodegib.

Sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati combinati da 121 maschi e 104 femmine, genere non sembra influenzare la farmacocinetica di vismodegib.

Ci sono dati limitati nei pazienti non caucasici. Dal momento che il numero di soggetti che non erano caucasico comprende solo lt; 3% del totale della popolazione (6 nero, 219 caucasico), gara non è stata valutata come covariata nell’analisi farmacocinetica di popolazione.

Le principali vie di eliminazione di vismodegib coinvolgono il metabolismo epatico e biliare / secrezione intestinale. In uno studio clinico in pazienti con insufficienza epatica (grado di compromissione sulla base di AST e bilirubina totale soggetto) dopo dosi multiple di vismodegib, è stato dimostrato che nei pazienti con lieve (criteri NCI-ODWG, n = 8), moderata (NCI criteri -ODWG, n = 8), e gravi (criteri NCI-ODWG, n = 3) insufficienza epatica, il profilo farmacocinetico del vismodegib era paragonabile a quella dei soggetti con funzionalità epatica normale (n = 9) (vedere paragrafo 4.2).

Ci sono dati farmacocinetici insufficienti nei pazienti pediatrici.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Il profilo di sicurezza preclinico di Erivedge è stato valutato nei topi, ratti e cani.

studi non clinici dedicati per valutare la cancerogenicità di vismodegib non sono stati effettuati. Tuttavia, pilomatricoma (una neoplasia cutanea benigna) è stato osservato nel 26 settimane studio di tossicità ratti. Pilomatricoma non è stato riportato negli studi clinici con Erivedge, e la rilevanza di questi risultati per l’uomo è quindi incerta.

Non c’è stata evidenza di genotossicità in in vitro saggi (invertire mutagenesi batterica [Ames] e saggi di aberrazione dei linfociti cromosoma umano) o nel in vivo osso test osseo micronucleo ratto.

Nello studio vismodegib ratti la fertilità di 26 settimane dedicato, aumentato in modo significativo pesi assoluti di vescicole seminali e ridotti sono stati osservati pesi assoluti della prostata. Inoltre, il rapporto del peso organo peso corporeo terminale è stato significativamente aumentato per epididimo, cauda epididimo, testicoli e vescicole seminali. Nello stesso studio non ci sono stati risultati istopatologici negli organi riproduttivi maschili e senza effetti sugli endpoint di fertilità maschile, tra cui cento spermatozoi mobili, osservata a 100 mg / kg / die alla fine del dosaggio o fase di recupero (corrispondente a 1,3 volte della steady-state AUC0-24h alla dose raccomandata nell’uomo). Inoltre, negli studi di tossicità generale vismodegib fino a 26 settimane nei ratti sessualmente maturi e cani, sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi maschili. Aumento del numero di cellule germinali degenerazione e ipospermia nei cani sessualmente immaturi osservati a 50 mg / kg / die in 4 settimane studio di tossicità generale era di rapporto indeterminato a vismodegib.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Non conservare a temperatura superiore a 30 ° C.

Tenere il flacone ben chiuso per proteggere dall’umidità.

6.5 Natura e contenuto della confezione

bottiglia HDPE con una chiusura a prova di bambino contenente 28 capsule rigide. Ogni confezione contiene un flacone. Il materiale tappo della bottiglia è in polipropilene. La fodera tappo è foglio di alluminio-foderato bordo polpa cerato.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione

titolare dell’autorizzazione 7. Marketing

Roche Registration Limited

Welwyn Garden City

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