Emofilia B Trattamento & Management …

Emofilia B Trattamento & Management ...

Considerazioni approccio

Il trattamento dell’emofilia può comportare la gestione dell’emostasi, gestione di episodi di sanguinamento, l’uso di prodotti di sostituzione fattore e farmaci, il trattamento di pazienti con inibitori del fattore, e il trattamento e la riabilitazione di pazienti con emofilia sinovite.

I calcoli della dose sono diretti verso il raggiungimento di un fattore IX (FIX) il livello di attività del 30% per le emorragie più delicato, di almeno il 50% di emorragie gravi (ad esempio, da un trauma) o per la profilassi di chirurgia dentale maggiore o interventi di chirurgia maggiore, e 80- 100% in emorragia pericolosa per la vita. L’ospedalizzazione è riservato ai gravi o pericolose per la vita sanguinamenti, come la grande tessuto molle sanguina; emorragia retroperitoneale; ed emorragia relative al trauma cranico, un intervento chirurgico o un intervento odontoiatrico.

I pazienti vengono trattati con la profilassi o intermittente, on-demand terapia per eventi di sanguinamento. Profilassi è stato dimostrato in molti studi per prevenire o almeno ridurre la progressione del danno ai siti, come giunti bersaglio. [6, 7] Secondo una revisione di sei studi randomizzati e controllati, terapia preventiva iniziata nella prima infanzia, in confronto al trattamento on-demand, è in grado di ridurre i sanguinamenti totali e emorragie nelle articolazioni con conseguente diminuzione del deterioramento articolare complessiva e un miglioramento della qualità della vita del paziente. [8]

Nei paesi più sviluppati, con l’accesso al prodotto ricombinante, la profilassi è primario (vale a dire, la terapia viene avviato in pazienti di età inferiore ai 1 Y e continua fino all’adolescenza). L’analisi costi-benefici indica che questo approccio riduce utilizzo complessivo dei fattori e riduce in modo significativo la morbilità. [9]

Per informazioni correlate, vedere Emofilia A, Emofilia acquisita, e Emofilia C.

Il tipo e la gravità della carenza di fattore

La natura del emorragia o la procedura prevista

trattamenti precedenti del paziente, con emoderivati

Se gli inibitori sono presenti e, in caso affermativo, la loro probabile titolo

Utilizzare tecniche di emostatici aggressive. coagulopatia corretto immediatamente. Includere un percorso diagnostico per emorragia, ma non ritardare la correzione coagulazione indicata in attesa di test diagnostici. Se possibile, prelevare il sangue per gli studi della coagulazione (vedi Workup), di cui 2 tubi blu-top per essere filato e congelato per il fattore inibitore e saggi.

Se l’ingresso è indicato, la disposizione (ICU vs piano) dovrebbe essere basata sulla gravità della emorragia e il potenziale di morbilità e di morte. Scegli frequentano servizio basato sulla eziologia della emorragia. Ematologia / Blood Bank / patologia consultazione è obbligatoria.

Ulteriore assistenza ambulatoriale per i pazienti con emorragia minore (non in pericolo di vita) è costituito da misure emostatiche continue (ad esempio, l’immobilizzazione breve congiunta, bendaggio). Hematologist assistenza del medico di follow-up di base è indicato. Il paziente deve continuare la sostituzione dei fattori e monitoraggio.

Se un paziente ha sieroconversione HIV, predisporre un opportuno assistenza ambulatoriale in una specialità clinica malattie infettive, monitorare CD4 del paziente, osservare il paziente per gli effetti avversi del trattamento anti-HIV, e monitorare e trattare le eventuali infezioni opportunistiche.

Concentrati di fattore IX

Vari concentrati FIX sono disponibili per trattare l’emofilia B. plasma fresco congelato non viene più utilizzato in emofilia causa della mancanza di eliminazione virale sicuro e preoccupazioni riguardo sovraccarico di volume. Crioprecipitato non contiene fattore IX e non è appropriato per la terapia fattore IX.

Varie tecniche di purificazione sono utilizzati in FIX basata sul plasma concentrati per ridurre o eliminare il rischio di trasmissione virale, compreso il trattamento termico, crioprecipitazione e precipitazione chimica. Queste tecniche inattivare i virus come il virus dell’epatite B, virus dell’epatite C, e l’HIV. Tuttavia, la trasmissione di virus nonenveloped (ad esempio, parvovirus e virus dell’epatite A) e gli agenti poco caratterizzate (ad esempio, i prioni) è ancora un potenziale problema.

prodotti FIX ricombinanti (ad esempio, BeneFIX, Rixubis, Alprolix) sono disponibili in commercio e hanno un minor rischio di contaminazione virale. Ciascuno dei marchi è approvato dalla FDA per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici, e per la gestione perioperatoria in adulti e bambini. Rixubis e Alprolix sono approvati anche per la profilassi di routine in adulti e bambini.

Idelvion, una lunga durata d’azione ricombinante FIX albumina proteina di fusione (RIX-FP, albutrepenonacog alfa) è stato approvato marzo 2016 per il controllo on-demand e la prevenzione di episodi emorragici, la gestione di sanguinamento post-operatorio, e come profilassi per ridurre la frequenza degli episodi emorragici . Approvazione si è basata su studi open-label nei bambini e negli adulti (n = 90) con grave emofilia B (attività FIX lt; 2%). Significherebbe livelli minimi di attività FIX erano 20 UI / dL sulla profilassi con RIX-FP 40 UI / kg settimanale e 12 UI / dL FIX sulla profilassi con 75 UI / kg ogni 2 weeks.The passare dal trattamento on-demand per la profilassi con Rix -FP ha comportato una riduzione del 100% del tasso di sanguinamento mediana annualizzato spontaneo e risoluzione di 100% delle articolazioni bersaglio (P lt; 0,0001). [15]

Rixubis approvazione per gli adulti è basata su uno studio che dimostra che il trattamento profilattico due volte alla settimana per 6 mesi raggiunto un tasso annualizzato di spurgo mediano di 2.0 con il 43% dei pazienti che non sanguina. [16, 17]

emorragie lieve (cioè, emartro precoce, epistassi, sanguinamento gengivale): Mantenere un livello di correzione del 30%

Le principali emorragie (ad esempio, emartro o muscolari sanguina con dolore e gonfiore, profilassi dopo trauma cranico con risultati negativi all’esame): Mantenere un livello di correzione del 50%

In pericolo la vita episodi di sanguinamento (ad esempio, trauma grave o chirurgia, emartro avanzata o ricorrente): Mantenere un livello di correzione del 80-90%. I livelli plasmatici sono mantenuti sopra 40-50% per un minimo di 7-10 giorni

Tabella 2. Linee guida generali per Fattore di ricambio per il trattamento di emorragie in Emofilia B (Open Table in una nuova finestra)

sanguinamento muscoloscheletrico

Immobilizzazione dell’arto interessato e l’applicazione di impacchi di ghiaccio sono utili per diminuire il gonfiore e dolore.

Non aspirare emartrosi a meno che non sono gravi e comportano dolore significativo e tensione sinoviale. Alcuni emartrosi possono porre particolari problemi perché interferiscono con l’apporto di sangue.

ematomi intramuscolare profonda sono difficili da individuare e può comportare gravi contrazioni muscolari. terapia sostitutiva appropriata e tempestiva è importante per prevenire tali disabilità.

Ileopsoas sanguinamento muscolare può essere difficile da differenziare da emartro dell’articolazione dell’anca. L’esame fisico di solito rivela normale rotazione dell’anca, ma una limitazione significativa di estensione.

L’ecografia nella regione coinvolta può rivelare un ematoma nel muscolo ileopsoas. Questa condizione richiede una terapia sostitutiva adeguata per 10-14 giorni e un regime di terapia fisica che rafforza la muscolatura di sostegno.

emorragie chiuso vano rappresentano un rischio significativo di danneggiare il fascio neurovascolare. Questi si verificano nella parte superiore del braccio, avambraccio, polso e palmo della mano. Causano gonfiore, dolore, formicolio, intorpidimento, e la perdita di polsi arteriosi distali. L’infusione deve essere finalizzata a mantenere un livello normale di FIX.

Altri interventi comprendono elevazione della parte interessata per aumentare il ritorno venoso e, raramente, decompressione chirurgica.

sanguinamento orale

Combinare terapia sostitutiva adeguata con un agente antifibrinolitico (acido e-amminocaproico [EACA]) per neutralizzare l’attività fibrinolitica nella cavità orale.

agenti topici come sigillante fibrina, trombina bovina, e trombina umana ricombinante possono anche essere utilizzati. [18]

Somministrare una terapia profilattica fattore di infusione prima di un intervento chirurgico orale per prevenire la necessità di ulteriori trattamenti.

sanguinamento GI

sanguinamenti GI sono insoliti rispetto a quelli associati con la malattia di von Willebrand e, di conseguenza, richiedono una valutazione per una causa sottostante. A seconda della loro posizione, possono essere confusi con addome acuto o appendicite. Gestire GI emorragia con infusioni ripetuta o continua a mantenere quasi normali livelli circolanti di FIX.

emorragia intracranica

emorragia intracranica è spesso un trauma indotto; nella popolazione pediatrica, emorragie intracraniche spontanee sono più comuni di quelli legati al trauma. Se si sospetta emorragia del sistema nervoso centrale, iniziare immediatamente un infuso prima della conferma radiologico. Mantenere il livello fattore nel range normale per 7-10 giorni fino a quando viene stabilito un coagulo permanente.

Il trattamento dei pazienti con inibitori

Gli inibitori sono anticorpi che neutralizzano FIX e può rendere inefficace la terapia sostitutiva. Gli inibitori FIX sono meno comuni di inibitori di FVIII; si verificano trovato solo nel 1-3% dei pazienti con grave emofilia B. Questi inibitori solitamente compaiono dopo le prime infusioni di FIX concentrato. Pazienti con inibitori FIX possono avere reazioni anafilattiche per fissare infusioni, e possono sviluppare la sindrome nefrosica steroido-resistente grazie alla formazione del complesso immunitario; questo si verifica in genere in soggetti con delezioni geniche complete.

La frequenza relativamente bassa di inibitori FIX ha portato ad una carenza di esperienza nel suo trattamento. consultazione ematologia precoce per questi pazienti è essenziale.

inibitori bassa titolazione e, di tanto in tanto, gli inibitori alto titolo possono essere superati con alte dosi di FIX concentrato. Ricombinante fattore di coagulazione umano VIIa (rFVIIa) è indicato per il trattamento di pazienti con episodi emorragici e per la prevenzione delle emorragie in interventi chirurgici o procedure invasive nei pazienti con inibitori da risolvere. [19]

protrombina attivata complesso concentrato (PCC) ha mostrato risultati promettenti, anche se può innescare coagulopatia intravascolare disseminata (CID) a dosi superiori a 200 UI / kg / die. Desensibilizzazione e immuno-tolleranza strategie in quelli con inibitori identificati hanno avuto successo pure.

Ricombinante attivata FVIIa

Ricombinante FVIIa è anche efficace e ben tollerato nei pazienti con emofilia acquisita e in quelli con tromboastenia di Glanzmann.

Ad oggi, attivato ricombinante FVIIa ha dimostrato di essere relativamente libero del rischio di antigenicità, trombogenicità e trasmissione virale. Tuttavia, il costo di questo prodotto ha precluso il suo uso come profilassi in pazienti con inibitori FIX; quando ricombinante FVIIa attiva è stata utilizzata per questa indicazione, selezionare i pazienti hanno avuto gravi complicazioni legate al sanguinamento.

desensibilizzazione

Desensibilizzazione in situazioni non di emergenza può anche essere fattibile. Questa terapia comprende grandi dosi di FIX insieme a steroidi o immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) e ciclofosfamide. sono state riportate percentuali di successo del 50-80%. In emorragia pericolosa per la vita, i metodi per rimuovere rapidamente l’anticorpo di inibizione sono stati provati. Gli esempi includono plasmaferesi vigorosa in collaborazione con immunosoppressione e infusione di FIX con o senza terapia antifibrinolitica.

Immune induzione della tolleranza

Rituximab, un essere umano-topo monoclonale anticorpo monoclonale chimerico contro CD20, è stato utilizzato con successo in pazienti con emofilia B e inibitori alto titolo. [23] I rapporti descrivono risposte complete durevoli con brevi corsi di rituximab e prednisone con o senza ciclofosfamide in pazienti con emofilia autoimmune e l’inibitore titoli su 5 a più di 200 BU. [24] Rituximab sembra essere più efficace nel trattamento di inibitori di emofilia acquisita che in emofilia ereditaria. [25, 26]

In diversi piccoli studi, un corso di 4 settimane di rituximab settimanale ha portato a risposte durature e complete. L’aggiunta di prednisone con o senza ciclofosfamide ha aumentato i tassi di risposta.

Uno studio internazionale della tolleranza immunitaria è stato avviato nel 2002 per confrontare l’efficienza, la morbilità e costo-efficacia di bassa rispetto ITI ad alte dosi. Per informazioni, si prega di consultare il sito Web di studio immunitario Tolleranza induzione di studio.

Profilassi Factor Infusi

Profilassi non è universalmente accettata, con solo circa un terzo dei bambini con emofilia B ricevono questa modalità di trattamento negli Stati Uniti. Motivi citati per la mancanza di accettazione di questa modalità includono esigenza di accesso venoso, disponibilità fattore, venipunture utilizzate, costo, e altri.

domande di ricerca che rimangono senza risposta includono quando è opportuno avviare e fermare infusi, il dosaggio, e dose di pianificazione. Strumenti sono stati ora sviluppato per valutare gli effetti a lungo trattamento.

Approvazione del Rixubis si è basata su uno studio multicentrico di 73 maschi (range di età, 12-65 anni) che hanno ricevuto il farmaco per la profilassi di routine o come necessario per l’emostasi. I pazienti che assumono questo agente aveva profilassi un tasso annuo del 75% più basso di sanguinamento rispetto a quelli che avevano ricevuto la terapia on-demand. [27, 28] Gli effetti collaterali più comuni associati con Rixubis negli studi clinici inclusi gusto distorto, il dolore in un arto, e i risultati dei test del sangue atipici. anafilassi pericolo di vita si sono verificati meno frequentemente. [27, 28]

Valutare l’aderenza alla profilassi

Il Validated Emofilia regime di trattamento aderenza Scale-profilassi (VERITAS-Pro) profilassi è un questionario paziente / genitore che utilizza 6 sottoscale (tempo, la dose, piano, ricordate, saltare, comunicare), ognuno dei quali contiene 4 articoli, per valutare l’aderenza del paziente alla profilassi trattamento dell’emofilia. In uno studio su 67 pazienti affetti da emofilia, tra cui 53 con deficit di FVIII grave, Duncan et al ha trovato una forte correlazione tra i punteggi VERITAS-Pro e le valutazioni di aderenza (ad esempio, le voci di registro di infusione). [33]

Deterrenza / Prevenzione

Non circoncidere i bambini maschi nati da madri che si sa o si pensa di essere portatori di emofilia fino malattia nel bambino è stata esclusa con adeguate prove di laboratorio. Eseguire dosaggi ematici di FIX con sangue del cordone ombelicale. Quando un campione di sangue del cordone non è disponibile, ottenere un campione da una vena arto superficiali; evitare i siti femorali e giugulari.

test Vettore può impedire le nascite di individui con grave emofilia. Questo test può essere offerto alle donne interessate a fertile che hanno una storia familiare di emofilia. La diagnosi prenatale è importante, anche se interruzione della gravidanza non è desiderato perché un parto cesareo può essere programmato o terapia sostitutiva può essere programmato per il periodo perinatale.

Fenotipica e genotipica (cioè, frammento di restrizione-polimorfismo della lunghezza) i metodi presentano vantaggi e svantaggi.

Terapia genetica

Studi preclinici su topi e cani con emofilia hanno portato a correzione a lungo termine delle malattie emorragiche e, in alcuni casi, una cura permanente. Tuttavia, l’induzione di anticorpi neutralizzanti spesso preclude correzione fenotipica stabile.

Inoltre, relativamente alta prevalenza di anticorpi contro il virus adeno-associato sierotipo 8 (AAV8), che viene utilizzato come vettore, limita arruolamento di soggetti della sperimentazione clinica. [39] vettori lentivirali possono offrire un’alternativa alla AAV8; Cantore e colleghi hanno riportato che la terapia genica utilizzando vettori lentivirali è stato ben tollerato e ha fornito una produzione stabile a lungo termine di FIX nei cani affetti da emofilia B. [40]

Le prove umane sono stati condotti in pazienti con emofilia B. Nathwani e colleghi hanno riportato espressione sostenuta a lungo termine dei livelli terapeutici di FIX in 10 uomini con grave emofilia B dopo una singola infusione endovenosa di un vettore AAV8 che esprime un fattore IX transgene codone ottimizzato. In tutti i 10 pazienti, il fattore IX circolante è aumentato al 1- 6% del valore normale per un periodo medio di 3,2 anni, con l’osservazione continua. [41]

In questo studio, quattro dei sette pazienti che avevano ricevuto la profilassi FIX sono stati in grado di interrompere it.Three dosi vettori diversi sono stati utilizzati, e le risposte erano dose-dipendenti: cinque dei sei pazienti che hanno ricevuto la dose più alta vettore ha avuto un maggiore di 90 % di riduzione nel loro episodi annuali sanguinamento. [41]

Le prospettive future per la riparazione di RNA, l’uso di progenitori endoteliali geni modificati, e la terapia con cellule staminali gene modificato sono oggetto di indagine. Il trasferimento genico per il trattamento dell’emofilia richiede una combinazione di sistemi di lancio vettore, modelli animali e modelli clinici e / o studi per dimostrare la sua utilità pratica.

consultazioni

Prima di chirurgia elettiva è prevista, un ematologo dovrebbe essere consultato per organizzare una copertura adeguata con fattori Antihemophilic e di provvedere attento follow-up per garantire che i livelli dei fattori sono sufficienti durante l’operazione e nel periodo di recupero e di guarigione.

Consultare un chirurgo ortopedico in casi di deformità articolari permanenti derivanti da emartro ricorrente nei casi relativamente trascurati o, talvolta, nei casi di sanguinamento ripetitivo in un unico comune, nonostante intensiva sostituzione preventiva del fattore e la fisioterapia. Aprire sinoviectomia chirurgico o artroscopico può diminuire il sanguinamento e dolore nel comune interessato.

La gestione dovrebbe essere fornita in coordinamento con un centro completo di cura dell’emofilia.

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