Cancro colorettale chemioprevenzione …

Cancro colorettale chemioprevenzione ...

Astratto

1. Contesto

Negli esseri umani, esistono tre isoforme dell’enzima COX. COX1 è espresso costitutivamente in tutti i tessuti ed è coinvolto nel mantenimento dell’integrità della mucosa e aggregazione piastrinica gastrica, tra le altre funzioni. La funzione di COX-3 Resta da stabilire, mentre l’espressione di COX2 è inducibile in entrambi i processi infiammatori e tumorigenesi. Così, COX2 è sovraespresso nei tumori del colon e adenomi, con l’espressione non osservata in normale mucosa gastrointestinale. Il meccanismo d’azione di salicilati e FANS come agenti chemiopreventivi non sono pienamente compresi; tuttavia si ipotizza che agiscono in entrambi i meccanismi COX-dipendente e -indipendenti (Figura 1). Nei meccanismi COX-dipendenti, COX inibizione produce una diminuzione dei livelli di prostaglandine e loro derivati ​​(prostacicline e trombossano), producendo una diminuzione dei processi coinvolti nella proliferazione cellulare. Viceversa, i meccanismi di COX-dipendenti anche portare ad un aumento del livello di acido arachidonico, che promuove l’apoptosi. Inoltre, studi sperimentali hanno dimostrato che i FANS inducono apoptosi nei tessuti che non esprimono l’enzima COX. Questi meccanismi della COX-indipendenti sono ancora in fase di studio e possono comportare percorsi diversi, come NF B, il peroxisome- recettore attivante la proliferazione (PPAR) e dei suoi ligandi e potrebbe anche interferire con l’angiogenesi [4. 5].

Schema di meccanismi di COX-dipendenti e indipendenti connessi con FANS e ASA.

Questa recensione affronterà le prove scientifiche in studi clinici randomizzati per questi agenti in entrambi i campi di chemioprevenzione CRC sporadiche ed ereditarie.

2. cancro colorettale sporadica

2.1. Aspirina (ASA)

Risultati del cancro colorettale e adenoma incidenza negli studi aspirina.

Sulla base dei dati pubblicati ad oggi, possiamo concludere che l’aspirina è efficace nel ridurre adenomi e CRC incidenza (modestamente) e che il suo vantaggio è più elevata nelle popolazioni ad alto rischio, con un profilo di sicurezza accettabile, escludendo popolazioni a rischio di sanguinamento. Resta da determinare ciò che la dose ottimale e la durata del trattamento sono e se questa strategia è associato ad una riduzione della mortalità CRC con un profilo di tossicità accettabile per individui sani.

2.2. Inibitori cicloossigenasi-2 (COXIB)

Dopo che i dati provenienti da circa 40 studi osservazionali dimostrato l’utilità dei coxib come agenti chemiopreventivi nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare [3], tre studi randomizzati con disegni simili (approvare, APC, e PreSAP) sono stati lanciati tra il 1999 e il 2000. Con un cinque anno di follow-up, questi studi ha esaminato il ruolo dei diversi COXIBs per tre anni in individui con una storia recente di adenomi. L’obiettivo principale di tutti e tre gli studi era incidenza di adenomi, con gli obiettivi secondari di incidenza di adenomi avanzati (che comprendono carcinoma in situ e carcinoma invasivo) e il numero e le dimensioni dei polipi. I tre studi, pur essendo positivi per il suo obiettivo principale, sono stati chiusi all’inizio del 2004, dopo una analisi di sicurezza ha dimostrato un aumento degli eventi cardiovascolari in alcuni di loro, portando ad un ritiro del rofecoxib dal mercato.

L’analisi completa della cardiotossicità ed evento cardiovascolare incidenza di questi studi è stato pubblicato in diversi articoli (Tabella 2) [24. 25].

Risultati in adenoma incidenza negli studi COXIB.

Anche se vi è una mancanza di studi comparativi tra ASA, FANS, e COXIBs, COXIBs sembrano avere un effetto maggiore come agenti chemiopreventivi a CRC. Tuttavia, gli effetti collaterali dei coxib, soprattutto cardiovascolari, limitano il loro uso in individui sani.

2.3. Farmaci non steroidei anti-infiammatori (FANS)

3. Poliposi adenomatosa familiare (FAP) Sindrome e CRC

In questa sindrome, è difficile condurre ampi studi con un grande numero di pazienti; in tal modo, le prove scientifiche è spesso basata su osservazione e piccoli di fase II / III trial. Attualmente, i farmaci con la maggior parte delle prove come agenti chemiopreventivi nei pazienti con FAP sono sulindac (FANS) e COXIBs.

3.1. sulindac

risultati simili I dati provenienti da studi di coorte aggiuntivi e piccole, studi randomizzati hanno riprodotto [37]. Mentre il trattamento con sulindac sembra indurre la regressione del numero e le dimensioni dei polipi, l’effetto sembra essere limitato alla durata del trattamento. Ci sono dati sufficienti a disposizione per quanto riguarda l’uso di sulindac o altri FANS per la chemioprevenzione nel lungo periodo, e non ci sono dati sulla CRC incidenza e la mortalità; pertanto, raccomandazioni generali non possono essere fatte per l’utilizzo sulindac in pazienti con FAP in questo momento.

3.2. COXIBs

3.3. altri farmaci

4. Sindrome di Lynch e CRC

I microsatelliti sono suscettibili di errori di replicazione del DNA quando il sistema MMR non funziona correttamente. Tuttavia, il 15% dei CRC sporadici può presentare microsatelliti instabilità (MSI) senza una mutazione germinale nei geni MMR; questo è legato al hypermetilation somatica del promotore MLH1.

CRC in LS hanno caratteristiche specifiche, quali l’età al momento della diagnosi precoce, la molteplicità, e la storia familiare [44].

La gestione clinica del CRC è costituito da sorveglianza con colonscopie; Inoltre, la possibilità rara di valutazione chirurgica profilattica esiste. I programmi di sorveglianza periodiche hanno ridotto la mortalità CRC in questa popolazione di circa il 60% [45].

4.1. Aspirina

In modelli preclinici, l’aspirina soppresso fenotipi mutazione ed ha aumentato l’espressione della proteina MMR in linee cellulari MMR-deficienti [46. 47]. Nelle popolazioni sporadici CRC, ci sono prove che l’aspirina porta ad una riduzione di adenomi. In particolare, in LS, lo studio CAPP2 analizzato il ruolo di aspirina rispetto al placebo (più amido) nei portatori della mutazione germinale MMR. Inizialmente, il processo non ha dimostrato un beneficio per l’aspirina; tuttavia, 5 anni dopo la randomizzazione, sono state osservate differenze tra i gruppi placebo e aspirina. Inoltre, 9 anni dopo la randomizzazione, il gruppo aspirina ha mostrato una riduzione del 50% dell’incidenza CRC, e questo effetto era più forte in coloro che hanno ricevuto l’aspirina oltre 2 anni [48].

Questi risultati hanno portato alla valutazione di altri farmaci, come celecoxib, che stimolano la via di segnalazione TGF-beta. Alcuni studi hanno dimostrato che specifici inibitori COX-2 possono avere un impatto maggiore nella riduzione del numero di polipi in topi in contrasto con placebo o sulindac [49].

4.2. sulindac

Sulindac, un farmaco chemioterapico noto utilizzato in adenomatosa poliposi familiare (AFP), la crescita del tumore inibito nei topi mutanti APC, ma una maggiore comparsa del tumore nei topi mutanti MLH1. Inoltre, ulteriori studi hanno trovato differenze nel controllo adenoma in relazione alla dimensione e la posizione delle adenomi.

5. conclusione

Riferimenti

2. Lynch HT, de la Chapelle A. ereditario del cancro colorettale. Il New England Journal of Medicine. 2003; 348 (10): 919-932. [PubMed]

3. Hawk ET, Levin B. Colorrectal prevenzione del cancro. Journal of Clinical Oncology. 2005; 23: 378-391. [PubMed]

4. Chan TA. farmaci non steroidei anti-infiammatori, l’apoptosi, e chemioprevenzione del colon-cancro. The Lancet Oncology. 2002; 3 (3): 166-174. [PubMed]

6. Pisani P, Bray F, Parkin DM. Le stime di prevalenza a livello mondiale di cancro per 25 siti nella popolazione adulta. International Journal of Cancer. 2002; 97 (1): 72-81. [PubMed]

7. Kune GA, Kune S, Watson LF. il rischio di cancro del colon-retto, malattie croniche, le operazioni, e farmaci: Risultati caso-controllo dalla Melbourne Colorectal Cancer Study. Ricerca sul cancro. 1988; 48 (15): 4399-4404. [PubMed]

8. Relazione finale sulla componente aspirina dei medici in corso ‘Health Study. Steering Comitato di Health Study Research Group Physicians ‘. Il New England Journal of Medicine. 1989; 312 (3): 129-135. [PubMed]

9. Gann PH, Manson JE, Glynn RJ, Buring JE, Hennekens CH. aspirina a basso dosaggio e l’incidenza dei tumori del colon-retto in uno studio randomizzato. Journal of National Cancer Institute. 1993; 85 (15): 1220-1224. [PubMed]

10. Strmer T, Glynn RJ, Lee IM, Manson JAE, Buring JE, Hennekens CH. l’uso di aspirina e cancro colorettale: post-trial di follow-up dei dati del Physicians Health Study. Annals of Internal Medicine. 1998; 128 (9): 713-720. [PubMed]

11. Cook NR, Lee IM, Gaziano JM, et al. aspirina a basso dosaggio nella prevenzione primaria del cancro. Lo studio salute delle donne: uno studio randomizzato controllato. JAMA. 2005; 294 (1): 47-55. [PubMed]

12. Baron JA, Cole BF, Sandler RS, et al. Uno studio randomizzato di aspirina per prevenire adenomi colorettali. Il New England Journal of Medicine. 2003; 348 (10): 891-899. [PubMed]

13. Benamouzig R, Deyra J, Martin A, et al. aspirina giornaliera solubile e la prevenzione delle recidive del colon-retto adenoma: i risultati di un anno del processo APACC. Gastroenterologia. 2003; 125 (2): 328-336. [PubMed]

14. Sandler RS, Halabi S, Baron JA, et al. Uno studio randomizzato di aspirina per prevenire adenomi colorettali in pazienti con pregresso tumore del colon-retto. Il New England Journal of Medicine. 2003; 348 (10): 883-890. [PubMed]

20. Baron JA, Sandler RS, Bresalier RS, et al. Uno studio randomizzato di rofecoxib per la chemioprevenzione degli adenomi del colon-retto. Gastroenterologia. 2006; 131 (6): 1674-1682. [PubMed]

21. Bertagnolli MM, CJ Aquila, Zauber AG, et al. Celecoxib nella prevenzione degli adenomi colorettali sporadici. Il New England Journal of Medicine. 2006; 355 (9): 873-884. [PubMed]

23. Arber N, Aquila CJ, Spicak J, et al. Celecoxib nella prevenzione dei polipi adenomatosi colorettali. Il New England Journal of Medicine. 2006; 355 (9): 885-895. [PubMed]

24. Bresalier RS, RS Sandler, Quan H, et al. Gli eventi cardiovascolari associati con rofecoxib in un processo adenoma colorettale chemioprevenzione. Il New England Journal of Medicine. 2005; 352 (11): 1092-1102. [PubMed]

25. Solomon SD, McMurray JJV, Pfeffer MA, et al. Il rischio cardiovascolare associato con celecoxib in uno studio clinico per la prevenzione adenoma colorettale. Il New England Journal of Medicine. 2005; 352 (11): 1071-1080. [PubMed]

30. Kinzler KW, Nilbert MC, Su LK, et al. Identificazione di FAP locus geni dal cromosoma 5q21. Scienza. 1991; 253 (5020): 661-665. [PubMed]

31. Bussey HRJ. Poliposi familiare Coli: studi sulla famiglia, Histophatology, diferential diagnosi e risultati del trattamento. Baltimore, Md, Stati Uniti d’America: Johns Hopkins University Press; 1975.

32. Waddell WR, Loughry RW. Sulindac per poliposi del colon. Journal of Surgical Oncology. 1983; 24 (1): 83-87. [PubMed]

33. Waddell WR, Ganser GF, Cerise EJ, Loughry RW. Sulindac per poliposi del colon. American Journal of Surgery. 1989; 157 (1): 175-179. [PubMed]

34. Labayle D, D Fischer, Vielh P, et al. Sulindac provoca la regressione dei polipi rettali nella poliposi adenomatosa familiare. Gastroenterologia. 1991; 101 (3): 635-639. [PubMed]

35. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, et al. Trattamento di adenomi del colon e del retto con sulindac nella poliposi adenomatosa familiare. Il New England Journal of Medicine. 1993; 328 (18): 1313-1316. [PubMed]

39. Higuchi T, T Iwama, Yoshinaga K, M Toyooka, Taketo MM, Sugihara K. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo degli effetti di rofecoxib, un selettivo inibitore della cicloossigenasi-2, su polipi rettali in adenomatosa familiare pazienti poliposi. Ricerca clinica sul cancro. 2003; 9 (13): 4756-4760. [PubMed]

40. Hallak A, Alon-Baron L, Shamir R, et al. Il rofecoxib riduce polipo ricorrenza in poliposi familiare. Malattie dell’apparato digerente e delle Scienze. 2003; 48 (10): 1998-2002. [PubMed]

42. Annie YHJ, Lin KM, Ota DM, et al. Ereditario del cancro nonoplyposis colorrectal: gestione preventiva. Trattamento del cancro Recensioni. 2003; 29: 461-470. [PubMed]

45. Jrvinen HJ, Aarnio M, Mustonen H, et al. Controllata di prova di 15 anni su screening per il tumore del colon-retto in famiglie con ereditaria nonpolyposis cancro colorettale. Gastroenterologia. 2000; 118 (5): 829-834. [PubMed]

47. Goel A, Chang DK, Ricciardiello L, Gasche C, Boland CR. Un nuovo meccanismo per l’inibizione della crescita aspirina-mediata delle cellule tumorali di colon umano. Ricerca clinica sul cancro. 2003; 9 (1): 383-390. [PubMed]

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